Lost démarre très fort avec le crash spectaculaire d'un avion sur une île du Pacifique, quelque part entre l'Australie et l'Amérique. Echoués sur une plage, les survivants ont à peine le temps de reprendre leurs esprits et d'organiser leur survie qu'ils sont surpris par des bruits effrayants et des mouvements suspects dans la jungle...
Lost s'intéresse au destin de ses survivants. Chaque épisode met en lumière le passé de l'un des personnages, qui vont devoir ensemble apprendre à coopérer ... malgré leurs différences.